研究意义：这项工作介绍了一种理解睡眠中信息加工的无创方法。我们的结果表明，慢波振荡（slowoscillation,SOs）提供了时间地形的事件框架：与睡眠其他相对local的活动模式相比，长程信息流（flow）显著增加。这些发现表明，在理解SOs如何通过促进长程、有效的沟通来解除故障网络中记忆巩固方面，有了概念性的飞跃。这项研究将促进进一步探讨，了解大脑振荡如何单独地以及在嵌套节律中促进网络沟通，以及研究这些特性如何变化，并预测临床人群和老年人的缺陷模式。
摘要：认知神经科学中一个突出且有力的发现是，在非快速眼动（nonrapideyemovement,NREM）睡眠期间记忆增强，其中慢波振荡（SOs;1Hz）在系统层级的巩固中起着关键作用。然而，NREM通常表现为随着睡眠深度的增加，大脑连通性的中断和突触可塑性降低：这种大脑状态似乎不利于记忆巩固。本研究提出了一种解决这一明显矛盾的方法，该方法利用事件相关因果关系指标来评估在NREM期间有无SOs的时间段内的定向信息流。我们的结果证实，NREM通常是一种神经沟通受阻的状态，但SOs在SO波谷前后提供了两个增强大尺度沟通的窗口。与未耦合的SOs相比，当SOs与睡眠纺锤波耦合时，这些沟通峰值明显更高。为了探讨这些信息流的SO选择性峰值的功能相关性，我们测试了预测夜间情景记忆改善的时间和地形条件。我们的研究结果表明，SOs期间全局（global）、长程沟通促进了睡眠依赖系统情景记忆的巩固。信息流峰值和记忆改善之间的显著相关性为我们测量有效连通性提供了预测有效性。换句话说，我们能够基于睡眠期间独立的电生理观测来预测记忆改善。这项工作介绍了一种睡眠中信息加工的非侵入性方法，并提供了在低连通性睡眠状态下，系统层级大脑沟通是如何发生的一种机制。简言之，SOs是大尺度神经沟通的门控机制，是系统巩固和长时记忆形成的必要基础。
脑电测量的人脑振荡反映了成千上百万个神经元的同步活动，峰值时间由持续振荡的相位调制。目前的模型认为，振荡单独或相互协同地以状态依赖的方式在神经皮层网络中组织信息加工和沟通，并且被认为是与特定行为相关的神经加工标记物。越来越多的研究使用神经元记录、皮层电位和局部场电位、EEG信号以及认知和行为方法证明了NREM的SOs在大脑功能中重要性和因果作用。
SOs通常被认为是一种大的行波（travelingwave），它协调整个皮层区域和皮层-皮层下相互作用的活动，并已被证明支持记忆的形成。根据系统巩固框架，长时记忆（long-termmemories,LTMs）最初由海马体中快速学习系统结合（即，编码），然后在NREM期间这些记忆痕迹在皮层中存储中稳定下来（即，巩固）。NREM完成这一过程的一种潜在方式是通过协调嵌套纺锤波（sigma功率；12-15Hz）和尖锐波涟漪的全局SOs来同步皮层-丘脑-海马回路中的神经元活动。确实，这些节律三相位的耦合与记忆改善有关，阻止或增强SOs活动和因果干预会改变记忆表现，表明SOs在这一过程中起着关键作用。
睡眠依赖性记忆这一重要假设认为全局沟通网络的激活增加，这与NREM睡眠的已知特性相反，NREM的特点是可塑性降低和网络沟通缺失。研究表明，与快速眼动（repideyemovement,REM）睡眠或麻醉状态相比，NREM睡眠期间，长时程增强（突触可塑性的一种形式，是初始编码和随后记忆稳定的主要生理模型）被主动抑制。在系统层面，通过结合使用经颅磁刺激和高密度脑电，Massimini和同事证明，当大脑从清醒状态过渡到NREM睡眠的深度阶段时，跨胼胝体和长程神经沟通中断，表明NREM睡眠期间的网络沟通高度局部化。因此，NREM睡眠的基本特性（突触可塑性降低；局部，断开的网络）和SO驱动系统整合（协调，全局网络激活）的假设机制似乎相互矛盾，无法解释NREM如何支持记忆整合。从理论角度来看，我们这里考虑的记忆巩固取决于长程增强或抑制，即依赖活动的可塑性。必要的突触活动取决于定向（有效）连通性（即，神经元网络中的持续沟通）。目前这种可塑性的公式说明了长时程的压抑和突触退化。这一观点来自于实证研究和基于优化生成模型的理论考虑。在这些说法中，重点是在睡眠期间消除多余或旺盛的突触连接，以确保泛化（即，保留重要的联系）。
目前的研究通过调查有无SOs的NREM睡眠时期的定向信息流，解决了NREM睡眠支持可塑的活动依赖性变化的明显悖论。此前对人类的研究通常评估了睡眠在远距离记忆中的功能性作用，即首先进行记忆编码，然后是睡眠阶段，然后记忆被恢复了。这种策略无法理解睡眠的持续过程如何直接影响记忆的巩固。为了弥补这一差距，我们采用了一种事件相关方法来测量NREM睡眠期间大脑中的因果信息流，特别是比较SO和非SO窗口的不同相位。此外，研究通常使用功能连接来分析SOs来测量不同EEG通道之间的时间相似性或相关性，这仅限于相关性测量，无法识别定向因果沟通。相反，我们利用了有效连通性，这检查了一个神经系统直接或间接对另一个系统的影响，使用格兰杰因果进行评估。根据这种方法，如果一个主信号（源，source）的过去值有助于预测第二个信号（汇，sink）而不仅仅是其过去所包含的信息，则可以检测到因果关系。因此，本研究通过测量SO期间EEG通道中事件相关因果信息流，以非侵入性的方式探讨大脑如何在睡眠期间组织网络活动以支持记忆。
SOs期间来自源的因果信息外流（Outflow）。我们使用广义部分定向相干性（generalizedpartialdirectedcoherence,GPDC）作为不同EEG通道之间因果信息流的估计方法。GPDC是部分定向相干性（PDC）的扩展，以使其对时间序列的波幅尺度更为稳健（详见材料和方法，有效连通性评估部分）。4个EEG通道（Fz,Cz,Pz和POz）被视为信息流的源，12个通道（额叶，中央，顶叶和枕区各有个通道）被视为信息流的汇。一个自动系统在源通道上检测SOs，在SO波谷前1s和后1s的两个时间窗上计算量词（quantifier）（图1A）。我们将第一个量词定义为来自源的外流（CHoutflow;“channeloutflow”），第二个量词定义为从一个源通道到一个汇脑区的流动（flow）（CHàR）。两个量词都是根据SO相位进行评估的，并对每个被试都以平均数进行计算的（相关定义和细节，参见材料和方法）。图1B显示了SO通道中每个源基于SO相位的CHoutflow的平均数和标准差。随着SO相位的改变，outflow在-π/2处达到峰值（“前峰”），在0处（对应于SO波谷）达到局部最小值，在π/2处再次达到峰值（“后峰”）。作为对比，我们还估计了非SO窗口期间来自源的outflow。对所有SOs，以随机方式选择ms长的时间窗；在四个源通道和任一睡眠阶段（第二阶段（Stage2）和慢波睡眠[slowwavesleep,SWS]），唯一的条件是时间周期必须与任何SO波谷相距10s以上。图1C显示了前峰和后峰，SO波谷，以及非SO窗口中每个源的outflow值。我们使用ANOVA和事后分析测试了SO窗口和非SO窗口的outflow差异。结果表明前峰和后峰处的outflow（CHoutflow）显著大于非SO窗口的outflow（p0.），但SO波谷处和非SO窗口的outflow没有显著差异（p0.05）（图1C）。此外，与非SO窗口相比，SO波谷后半个周期（相位=π）的outflow没有显著差异，在-π相位处的outflow存在显著或边缘显著（0.05P0.1）的差异，这可能是由于在一个SOs序列中前面的SO对后面的SO的影响而导致的。
为了研究是否SOs期间的高波幅驱动了信息流中的峰值，我们测试了信息outflow峰值和SOs在相应时间点的波幅之间是否存在相关。结果表明，对于每个被试，每个通道中的SO波谷波幅和相关通道的outflow峰值之间没有显著相关（SI附录，图S1）。此外，每个通道中SO波幅平均值和相关电极outflow峰值平均值之间没有显著的线性关系（SI附录，图S2）。
然后，我们追问是否存在一种结构，根据评估的各种要素（源和汇的位置，等）信息流的峰值将有多高。为了在一个无偏和综合的模型中评估所有这些要素对峰值高度的相对贡献，我们拟合了一个线性混合效应（linearmixed-effects,LME）模型来检查源、SO通道、源和通道之间的距离（DCHsource,CHSO）以及峰值相位（即，是否峰是在SO波谷之前还是之后）对信息outflow峰值高度的影响。在线性模型中，我们将源（Fz,Cz,Pz和POz）和SO通道之间距离DCHsource,CHSO分配0-的离散值，额-枕轴上每一步增加1。我们使用一个简单的模型来计算距离，因为我们认为每个相邻脑区之间的距离等于1。（这意味着，如果CHsource是Fz，CHSO是Cz，那么这两者之间的距离就是2）。SI附录，表S1呈现了LME模型的系数和相应的p值。此外，我们将SO波幅加入到模型中，以测试该预测因子对outflow峰值高度的影响。加入SO波幅并没有改善模型，意味着SO波幅与信息outflow峰值之间没有关系（p0.05）。
根据LME建模结果，SO通道（p0.05），SO通道和源之间的距离（DCHsource,CHSO）以及相位（前峰/后峰）对信息outflow峰值高度（p0.05）有着显著的线性影响，其中DCHsource,CHSO的线性效应最大（更高的系数）。DCHsource,CHSO的负的系数表明，信息outflow随着源与SO通道的接近而增加。例如，对于在Fz通道检测到的SO，在POz通道上因果信息outflow峰值最小，当越来越靠近Fz通道，outflow的峰值逐渐增加，最大的outflow在Fz本身。SO通道的正的系数表明，SO的位置（前部vs.后部）调节了outflow的高度，相比于后部脑区的SOs，前部通道中的SOs可能在所有的源上产生较低的outflow。此外，峰值相位（即，前峰或后峰）负的系数表明，前峰预期比后峰有更大的outflow。
图1.SOs和非SOs窗口阶段的因果信息流估计过程。（A）估计EEG通道之间因果信息流过程示意图。总的来说，在检测到SOs后，将一个MVAR模型拟合到12个EEG通道上每个SOs波谷前1s到后1s的每个ms时间窗上，步幅为7.8ms。使用GPDC方法和对所有频段（freqs）进行平均，计算有效连接矩阵（π）和两个定义的量词。基于SO相位对量词时间序列进行重新取样后，对每个被试的所有SOs上的相位序列进行平均来获得每个被试的两种相位序列1）来自源的流出量（例如，FzOutflow）和2）从源到槽的流量（例如，FzàCz）。（B）SO通道上所有源的流出量变化。每行显示了当在所代表的通道中检测到SO时，被试在SOs相位上流出量变化。在每一行中，各列以弧度（rad）表示SOs相位上各源的流出量的变化（平均数±标准偏差）。相位序列及其源和SO通道的变化在SO波谷前后出现峰值，并且源和SO通道之间可能存在关系。图中结果表明，靠近SO通道的源在流出量峰值中具有更大的高度。（C）比较了SO五个不同相位（SO相位={-π,π/2,0,-π/2,π}）的流出量和非SO窗口的流出量。误差条表示流出波幅的平均值±标准误。ANOVA和事后检验发现，在-π/2（前峰）和π/2（后峰）相位的峰值处流出量显著较大，而非SO窗口流出量和SO波谷流出量之间没有显著差异。粗黑线表示SO窗口和非SO窗口之间存在很强的显著差异（P0.），细线表示差异显著（P0.05），虚线表示差异边缘显著（0.05P0.1）。
SOs期间从源到汇的因果信息流。在前一节中，我们表明，来自源的SO相关的信息outflow受到SO通道和源之间距离的显著影响，离SO最近的源峰值最大。为了分析信息流是如何依赖于发送方和接收方的，我们接下来